神経芽種の分化シグナルの解析
神経芽腫細胞でALK(anaplastic lymphoma kinase)が活性化していることを2002年に見出して以来、ALK活性化に端を発する神経芽腫特異的ながん化シグナルの解析を行って来ている。神経特異的なShcファミリーであるShcCはALKのがん化シグナルを伝え、ALKが活性化していない細胞でも神経芽腫の分化抑制に働いている。またその蛋白質発現量は神経芽腫の有意な予後不良因子である [文献] 。
ALKの活性化シグナルの神経芽腫発生・進展における意味をさらに解析を行い、そのシグナルを標的とした治療モデルの樹立を目標としている。
文献
| ・神経特異的なアダプター分子ShcB、ShcCおよびGrb2のノックアウトマウスの解析 | |
| Sakai, R., Henderson, J. T., O'brien, J. P., Elia, A. J., Saxton,
T. M. & Pawson, T. The mammalian ShcB and ShcC phosphotyrosine docking
proteins function in the maturation of sensory and sympathetic neurons.
Neuron 28: 819-833, 2000. Chen, A. M., Saxton, T. M., Sakai, R., Mbamalu, G., Vogel, W., Totorice, C., Cardiff, R. D., Shoelson, S. E., Cross, J. C., Muller, W, J. & Pawson, T. Mammalian Grb2 regulates multiple steps in embryonic development and malignant transformation. Cell. 95: 793-803, 1998 Saxton, T. M., Cheng, A. M., Ong, S. H., Lu, Y., Sakai, R., Cross, J. C. & Pawson, T. Gene dosage-dependent functions for phosphotyrosine-Grb2 signaling during mammalian tissue morphogenesis. Current Biol. 11: 662-670, 2001 |
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| ・神経芽腫でのALKの遺伝子増幅による活性化とShcCによるがん化シグナルの媒介 | |
| Miyake, I., Hakomori, Y., Shinohara, A., Gamou T., Saito, M., Iwamatsu,
A. & Sakai, R. Activation of anaplastic lymphoma kinase is responsible
for hyperphosphorylation of ShcC in neuroblastoma cell lines. Oncogene
21: 5823-5834, 2002 Miyake, I., Hakomori, Y., Misu, Y., Nakadate, H., Matsuura, N., Sakamoto, M. & Sakai, R. Domain-specific function of ShcC docking protein in neuroblastoma cells. Oncogene 24: 3206-3215, 2005 Osajima-Hakomori, Y., Miyake, I., Ohira, M., Nakagawara, A., Nakagawa, A. & Sakai, R. Biological role of anaplastic lymphoma kinase in neuroblastoma. Am. J. Pathol. 167: 213-222, 2005 Miyake, I., Ohira, M., Nakagawara, A. & Sakai, R. Distinct role of ShcC docking protein in the differentiation of neuroblastoma. Oncogene 28; 662-673, 2009 Futami, H., Sakai, R.. All-trans retinoic acid downregulates ALK in neuroblastoma cell lines and induces apoptosis in neuroblastoma cell lines with activated ALK. Cancer Lett. 297: 220-225, 2010 |
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| ・神経芽腫におけるRETのリン酸化の意義 | |
| Futami, H.& Sakai, R. RET protein promotes non-adherent growth of NB-39-nu neuroblastoma cell line. Cancer Sci. 100;1034-1039, 2009 | |