がんによって教育された体内環境を一斉に修正しうるがん根治療法の開発

がん組織は、がん細胞だけでなく、血管系、間質系、免疫系など多様な細胞集団で構成されています。

つまり、がん細胞の性質や能力は、それ自身の変異や増幅、欠失などの遺伝子や形質の変化だけではなく、それら周囲の様々な細胞によって外部修飾を受け、それらの細胞群もまたがん細胞との相互作用によって影響を受けて、その分だけさらにがん細胞は修飾されていると考えられます。

さらに、患者さん個々人に依る体質や生活習慣、治療などの違いが加わることで、がん細胞の生物学的特性はより一層多様化し、がん進展を支持するこの負の連鎖反応によって体内環境はますます複雑化して、がんは治療による攻撃から逃避していると考えられます。

私達は、このような難治性のがんでも効果的に治療することを目的に、がん側または宿主側どちらか一方にのみ焦点を当てられがちであった従来のがん研究とは異なり、“がん細胞の生物学的特性を対宿主的観点から解析する”という独自の研究戦略で、がんに対する新しい予防法や治療法の研究開発に長年の間取り組んできました。

遺伝子、タンパク、細胞、動物、ヒトと、基礎から臨床まで一貫した『Translational Research （橋渡し研究）』を展開することで、がんの難治性を形成する複雑な分子・細胞ネットワーク分子機構を解明し、がんの進展を支持する負の連鎖反応を根元から断ち切れる画期的ながん治療法の開発を目指しています。

自家造血幹細胞移植と免疫療法の複合

新鮮な免疫系を再構築する効果が期待できる造血幹細胞移植と、自然免疫及び獲得免疫を強化する効果をもつ免疫治療を、合理的に組み合わせることで、固形がんに対して高い抗腫瘍効果を発揮する新規治療法の開発に取り組んでいる（図3）。

特に、移植片対宿主病発症の恐れがなく安全性の高い自家造血幹細胞移植に着目し、その抗腫瘍効果誘導機序の解明を進めている。これまで、自家造血幹細胞移植は、免疫系が再構築される際に腫瘍抗原反応性T細胞の増殖を促すことが報告されている。

当研究室では、さらに、造血幹細胞移植により腫瘍内の炎症性サイトカインや脈管形成因子の発現が上昇し免疫抑制環境を解除することによって、抗腫瘍効果を発揮する機序を明らかとした。さらに、自家造血幹細胞遺移植が自然免疫を活性化する機序の解明に取り組んでいる。

腫瘍標的バイオベクターの開発

アデノウイルスのキャプシド蛋白質に多種多様な挿入アミノ酸配列を提示するライブラリーを用いて、標的目標となるがん細胞の特性に応じて特異的に感染するベクターを体系的に探索・開発する独自のシステムを確立した。

すでに、本システムを用いて、がん細胞に特異的に感染する標的ベクターを同定している。得られた腫瘍標的リガンドは、腫瘍溶解アデノウイルス療法に応用することにより抗腫瘍効果と安全性を強化することができることを明らかとし、臨床展開を図る段階となっている（図4）。

現在、特定の細胞表面分子を標的する分子標的ベクターの開発と、標的リガンドと結合する細胞表面レセプター同定システムの開発に取り組んでいる。

また、近年、腫瘍溶解ウイルスは腫瘍免疫を誘導することが明らかとなっており、免疫誘導機序と免疫療法との併用効果についても検討している。