トップページ > 研究組織一覧 > 分野・独立ユニットグループ > 腫瘍生物学分野

腫瘍生物学分野

トップイメージ

研究室の紹介

品質不良なミトコンドリアの蓄積は、ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、がん・神経変成疾患・老化をはじめとした様々な疾患や細胞機能低下の原因となる。しかしながら、ミトコンドリアの品質管理がどのように行われているかは、永らく不明であった。分野長の荒川は長年p53標的遺伝子研究に取り組み、細胞死やDNA修復、血管新生抑制などに関わる遺伝子を同定し報告してきた（Cell 2000, Nature 2000, Molecular Cell 2001, Nature Cell Biology 2003, Nature Genetics 2003, Nature Reviews Cancer 2004, Nature Genetics 2007, Cancer Research 2007）（図1）。最終的にこの一連の研究の中で、最も重要なp53標的遺伝子としてMieap (Mitochondria-eating protein：ミトコンドリアを食べるタンパク質) 遺伝子を発見し、p53のがん抑制機能として全く新しいメカニズムを発見するに至った（PLoS ONE 6: e16054, 2011）（PLoS ONE 6: e16060, 2011）（実験医学2012年6月号特集「ミトコンドリアのヒト疾患学」 vol.30, No. 9, p1407-1417）（図2）。

この機能は、不良なミトコンドリアより生成される活性酸素種（ROS）に反応して、（1）Mieapが、ミトコンドリアの構造破壊を伴わずに、ミトコンドリア内へリソゾーム蛋白質を集積させ（MALM: Mieap-induced accumulation of lysosome-like organelle within mitochondria）、ミトコンドリアの酸化蛋白質を分解除去し、不良なミトコンドリアを修復するか、あるいは（2）Mieapが液胞様構造物の形成を誘導し（MIV: Mieap-induced vacuole）、不良なミトコンドリアを液胞内へ丸ごと飲み込み分解し排除するか、という二つの機能を制御することでミトコンドリアの品質管理に重要な役割を果たす（図2）。

これまでの当研究室における「細胞レベルの解析」から、（1）この機能は低酸素で活性化されること、（2）様々ながん細胞株では、Mieapプロモーターメチル化によって、Mieapの発現は完全に消失しており、この機能は高頻度に不活性化されていること、（3）その結果、がん細胞には、高いレベルのROSを産生する不良なミトコンドリアが蓄積していること、（4）不良なミトコンドリアから産生されるROSが、がんの遊走能・浸潤能を促進する可能性があること、が明らかとなった（図3）。

さらに様々ながん種の患者検体を用いた「臨床がんレベルの解析」から、大腸がん・胃がん・乳がんなどのがん組織において、Mieap制御性ミトコンドリア品質管理機構は高頻度に不活性化されていることを見いだした（Oncogenesis. 5: e181, 2016）。また「個体レベルの解析」において、Mieapノックアウトマウスを作成して、大腸がんモデルマウスであるApcMin/+マウスと交配させ、Mieap欠損ApcMin/+マウスを作成したところ、Mieap欠損ApcMin/+マウスの小腸及び大腸においては消化管腫瘍の顕著な発生数の増加や腫瘍の悪性化・がん化の著しい促進が認められた（Scientific Reports. 5: 12472, 2015）。さらに、Mieap欠損ApcMin/+マウスの腫瘍においては、異常ミトコンドリアの集積とそこから発生する酸化ストレスの増加を認めた（Scientific Reports. 5: 12472, 2015）。

これらの結果から、がん細胞にはMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻によって異常ミトコンドリアが集積しており、この「がん細胞特異的に集積した異常ミトコンドリア」は、がんの発生・悪性化・増殖・浸潤・転移におけるdriving forceとして働いている可能性が高いと考えられる。

当分野では、我々が世界に先駆けて発見したこのMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構について、そのメカニズムに関する「細胞レベルの研究」、がんモデルマウスを用いた「個体レベルの研究」、臨床検体を用いた「臨床がんレベルの研究」を一体的に推進し、独自のアプローチによるがん本態解明を加速し、その成果を応用した新しいがんの予防・診断・治療法の開発を目指している。

がん抑制遺伝子p53の標的遺伝子としてMieapを発見した

 図1．がん抑制遺伝子p53の標的遺伝子としてMieapを発見した

Mieapによるミトコンドリア品質管理のメカニズム
 

 図2．Mieapによるミトコンドリア品質管理のメカニズム

がんにおけるMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻とその意義
 

 図3．がんにおけるMieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の破綻とその意義
 

 参考文献

  1. 中村康之　常木雅之　荒川博文．「がん特異的異常ミトコンドリアを標的とした新しい診断・治療法の開発について」．がん分子標的治療．15巻2号:66-71（2017）
  2. Nakamura Y and Arakawa H. Discovery of Mieap-regulated mitochondrial quality control as a new function of tumor suppressor p53. Cancer Science. 108: 809-817 (2017).[PubMed]
  3. Kamino H, Nakamura Y, Tsuneki M, Sano H, Miyamoto Y, Kitamura N, Futamura M, Taniguchi H, Kanai Y, Shida D, Kanemitsu Y, Moriya Y, Yoshida K, Arakawa H. Mieap-regulated mitochondrial quality control is frequently inactivated in human colorectal cancer. Oncogenesis. 5: e181 (2016).
    [Mieapのヒト臨床がん（大腸がん症例）での重要性を初めて報告した][Pubmed]
  4. Tsuneki M, Nakamura Y, Kinjo T, Nakanishi R, Arakawa H. Mieap suppresses murine intestinal tumor via its mitochondrial quality control. Scientific Reports. 5: 12472 (2015). [Times Cited: 3]
    [Mieapの個体レベル（大腸がんモデルマウス）での重要性を初めて報告した][Pubmed]
  5. 荒川博文. 「p53誘導性蛋白質Mieapによる新規ミトコンドリア品質管理機構 ― がん抑制遺伝子p53の新しい機能」. 医学のあゆみ. 250: 505-510 (2014).
  6. Miyamoto T, Kitamura N, Ono M, Nakamura Y, Yoshida M, Kamino H, Murai R, Yamada T, Arakawa H. Identification of 14-3-3gamma as a Mieap-interacting protein and its role in mitochondrial quality control. Scientific Reports. 2: 379 (2012). [Times Cited: 8][Pubmed]
  7. Nakamura Y, Kitamura N, Shinogi D, Yoshida M, Goda O, Murai R, Kamino H, Arakawa H. BNIP3 and NIX mediate Mieap-induced accumulation of lysosomal proteins within mitochondria. PLoS ONE. 7: e30767 (2012). [Times Cited: 17][Pubmed]
  8. 荒川博文. 「ミトコンドリア品質管理のメカニズムとがん」. 実験医学. 30: 1407-1417 (2012).
  9. Kitamura N, Nakamura Y, Miyamoto Y, Miyamoto T, Kabu K, Yoshida M, Futamura M, Ichinose S, Arakawa H. Mieap, a p53-inducible protein, controls mitochondrial quality by repairing or eliminating unhealthy mitochondria. PLoS ONE. 6: e16060 (2011). [Times Cited: 27][Pubmed]
  10. Miyamoto Y, Kitamura N, Nakamura Y, Futamura M, Miyamoto T, Yoshida M, Ono M, Ichinose S, Arakawa H. Possible existence of lysosome-like organella within mitochondria and its role in mitochondrial quality control. PLoS ONE. 6: e16054 (2011). [Times Cited: 21]
    [Mieap発見の発表論文でありF1000で高い評価を受けた][Pubmed]
  11. 荒川博文. 「p53によるオートファジーの制御」. 実験医学. 23: 397-403 (2010).
  12. Futamura M, Kamino H, Miyamoto Y, Kitamura N, Nakamura Y, Ohnishi S, Masuda Y, Arakawa H. Possible role of semaphorin 3F, a candidate tumor suppressor gene at 3p21.3, in p53-regulated tumor angiogenesis suppression. Cancer Research 67: 1451-1460 (2007). [Times Cited: 57][Pubmed]
  13. Bourdon A, Minai L, Serre V, Jais JP, Sarzi E, Aubert S, Chretien D, de Lonlay P, Paquis-Flucklinger V, Arakawa H, Nakamura Y, Munnich A, Rotig A. Mutation of RRM2B, encoding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nature Genetics. 39: 776-780 (2007). [Times Cited: 305][Pubmed]
  14. Arakawa H. p53, apoptosis and axon-guidance molecules. Cell Death and Differentiation. 12: 1057-1065 (2005). [Times Cited: 34][Pubmed]
  15. Arakawa H. Netrin-1 and its receptors in tumorigenesis. Nature Reviews Cancer. 4: 978-987 (2004). [Times Cited: 128][Pubmed]
  16. Yoon KA, Nakamura Y, Arakawa H. Identification of ALDH4 as a p53-inducible gene and its protective role in cellular stresses. Journal of Human Genetics. 49: 134-140 (2004). [Times Cited: 130][Pubmed]
  17. 荒川博文. 「p53によるアポトーシス制御とその新展開」. 実験医学. 22:1495-1501 (2004).
  18. 荒川博文. 「癌抑制遺伝子p53とその標的遺伝子群」.　医学のあゆみ.　211: 215-217 (2004).
  19. Kimura T, Takeda S, Sagiya Y, Gotoh M, Nakamura Y, Arakawa H. Impaired function of p53R2 in Rrm2b-null mice causes severe renal failure through attenuation of dNTP pools. Nature Genetics. 34: 440-445 (2003). [Times Cited: 95][Pubmed]
  20. Tanikawa C, Matsuda K, Fukuda S, Nakamura Y, Arakawa H. p53RDL1 regualtes p53-dependent apoptosis. Nature Cell Biology. 5: 216-223 (2003). [Times Cited: 117][Pubmed]
  21. Ueda K, Arakawa H, Nakamura Y. Dual-specificity phosphatase 5 (DUSP5) as a direct transcriptional target for tumor suppressor p53. Oncogene 22: 5586-5591 (2003). [Times Cited: 69][Pubmed]
  22. Ng CC, Arakawa H, Fukuda S, Kondoh H, Nakamura Y. p53RFP, a p53-inducible RING-finger protein, regulates the stability of p21WAF1. Oncogene 22: 4449-4458 (2003). [Times Cited: 33][Pubmed]
  23. 荒川博文、中村祐輔. 「転写因子p53によって制御される遺伝子群」. 細胞工学. 22: 23-28 (2003).
  24. Iiizumi M, Arakawa H, Mori T, Ando A, Nakamura Y. Isolation of a novel gene, CABC1, encoding a mitochondrial protein that is highly homologous to yeast activity of bc1 complex. Cancer Research. 62: 1246-1250 (2002). [Times Cited: 36][Pubmed]
  25. Mori T, Anazawa Y, Iiizumi M, Fukuda S, Nakamura Y, Arakawa H. Identification of the interferon regulatory factor 5 gene (IRF-5) as a direct target for p53. Oncogene. 21: 2914-2918 (2002). [Times Cited: 91][Pubmed]
  26. Matsuda K, Yoshida K, Nakamura K, Nakamura Y, Arakawa H. p53AIP1 regulates the mitochondrial apoptotic pathway. Cancer Research. 62: 2883-2889 (2002). [Times Cited: 96][Pubmed]
  27. Yamaguchi T, Matsuda K, Sagiya Y, Iwadate M, Fujino AJ, Nakamura Y, Arakawa H. p53R2-dependent pathway for DNA synthesis in a p53-regulated cell cycle checkpoint. Cancer Research. 61: 8256-8262 (2001). [Times Cited: 96][Pubmed]
  28. Okamura S, Arakawa H, Tanaka T, Nakanishi H, Ng CC, Taya Y, Monden M, Nakamura Y. p53DINP1, a p53-Inducible Gene, Regulates p53-Dependent Apoptosis. Molecular Cell. 8: 85-94 (2001). [Times Cited: 200][Pubmed]
  29. 荒川博文、中村祐輔. 「転写因子p53とそのターゲット遺伝子群」. 実験医学. 19: 1050-1056 (2001).
  30. Shiraishi K, Fukuda S, Mori T, Matsuda K, Yamaguchi T, Tanikawa C, Ogawa M, Nakamura Y, Arakawa H. Identification of fractalkine, a CXC3-type chemokine, as a direct target of p53. Cancer Research. 60: 3722-3726 (2000). [Times Cited: 40][Pubmed]
  31. Oda K, Arakawa H, Tanaka T, Matsuda K, Tanikawa C, Mori T, Nishimori H, Tamai K, Tokino T, Nakamura Y, Taya Y. p53AIP1, a potential mediator of p53-dependent apoptosis, and its regulation by Ser46-phosphorylated p53. Cell. 102: 849-862 (2000). [Times Cited: 882][Pubmed]
  32. Tanaka H, Arakawa H, Yamaguchi T, Shiraishi K, Fukuda S, Matsui K, Takei Y, Nakamura Y. A ribonucleotide reductase gene involved in a p53-dependent cell cycle checkpoint for DNA damage. Nature. 404: 42-49 (2000). [Times Cited: 614][Pubmed]
  • ご寄付のお願い
  • 研究概要集のバナー
  • Our Research Focusのバナー