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microRNAとexosomeがもたらすがん悪性化機構の解明と診断・治療への応用開発

近年、細胞外小胞exosome (エクソソーム)が関与する疾患メカニズムが明らかとなってきており、エクソソームの生物学的意義に注目が集まっています。様々な細胞がエクソソームにタンパク質やmicroRNA (マイクロRNA)、mRNAなどの機能分子をエクソソームに積み込み、近傍の細胞、さらには遠隔地にいる細胞へと、エクソソームを介してメッセージを送っています。がん細胞も例外ではなく、自身の生存に有利な分子をエクソソームに内包して周囲の細胞へ渡しています。また、がん細胞自身は周囲の細胞が分泌するエクソソームも巧みに利用しています。当研究室では、エクソソームへの理解を深めることで、新たな発がん・悪性化機構を見出し、新規治療法や診断法の開発を目指しています。さらに、様々な生命現象に関与するmiRNAが、多くの疾患の原因になっていることも報告されており、当研究室でもmiRNAによる発がんや悪性化メカニズムの解明に取り組んでいます。

プロジェクト1 エクソソームによるがん悪性化機構の解明

当研究室では、エクソソームを介したがんの増殖、浸潤、転移などのがん悪性化メカニズムおよび、がん微小環境の形成や前転移ニッチェの形成メカニズム解明に向けて研究を行っています。例えば、がん細胞が分泌するエクソソームに内包されるmiRNAが腫瘍内血管新生を引き起こし、その結果、エクソソームおよびエクソソーム内miRNAが転移にも関与していることを明らかにしました。さらに、がん細胞が分泌するエクソソームは脳血液関門を破壊し、脳転移を促進する一因であることも報告しています。がん細胞のみならず、非がん細胞である骨髄由来間葉系幹細胞が分泌するエクソソームが、がん細胞の休眠状態を誘導し、長期再発に関与していることを明らかにしました。現在、エクソソームが引き起こす卵巣がんの腹膜転移に関する研究やがん微小環境におけるエクソソームの機能解明などの研究を行っています。

プロジェクト2  エクソソームを標的とした新規がん治療法の開発

エクソソームの機能解析から得られた知見をがん治療へ応用することも試みています。がん細胞のエクソソーム分泌を阻害することで、がん微小環境や前転移巣の形成に必要な情報を遮断し、転移を抑制することを試みており、さらに、血中に分泌されたがん細胞由来のエクソソームを除去する治療法の開発も行っています。

プロジェクト3 エクソソームを利用したリキッドバイオプシーの開発

血中をはじめとする体液中にエクソソームは存在していますが、これらエクソソームは様々な細胞が分泌した「カクテル」です。その中から、がん細胞が分泌したエクソソームを捉えることで、がん診断が可能であると考えています。血液や尿の採取は低侵襲的に行えるため、苦痛の少ない診断法となります。エクソソームにはタンパク質やmiRNAが含まれており、それぞれがん細胞特異的な分子が存在していますので、何を「目印」にして、どのような方法で検出するか、が研究の重要なポイントになります。当研究室ではハイスループット性の高い、エクソソーム検出系を開発しました。この方法を用いて、大腸がん患者さんの血清に多く含まれるエクソソームの検出に成功しています。現在、血中に存在する膵臓がん細胞由来のエクソソームや、尿中の膀胱がん細胞由来のエクソソームを標的とした診断法の開発を行っています。また、血中に存在するmiRNAを標的とした新規バイオマーカーの探索も行っています。

プロジェクト4 miRNAによるがん悪性化機構の解明と治療応用

遺伝子発現のファインチューナーであるmiRNAの発現異常は、がんを含む多くの疾患で認められています。これらmiRNAの働きを理解し、発現異常を正常に戻すことで治療を行うことや、miRNAの制御下にある遺伝子について機能解析を行い、新たな治療法の開発を手がけています。最近では、肺がんや骨肉腫の薬剤耐性に関与するmiRNAや肝がんの浸潤を抑制するmiRNAを発見し、報告しています。また、悪性骨・軟部腫瘍を標的とし、病理組織学所見に基づいたmiRNAの発現および機能解析を行いました。その結果、悪性化形質に関与するmiRNAを同定し、現在、臨床応用に向けて研究を進めています。

関連論文報告(原著論文)

2018年

  1. Yoshimura A, Adachi N, Matsuno H, Kawamata M, Yoshioka Y, Kikuchi H, Odaka H, Numakawa T, Kunugi H, OchiyaT, Tamai Y. The Sox2 promoter-driven CD63-GFP transgenic rat model allows tracking of neural stem cell-derived extracellular vesicles. Dis Model Mech. 11: dmm028779, 2018
  2. Somiya, M, Yoshioka Y, Ochiya T. Biocompatibility of highly purified bovine milk-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 7:1, 1440132, 2018

2017年

  1. Yokoi A, Yoshioka Y, Hirakawa A, Yamamoto Y, Ishikawa M, Ikeda S, Kato T, Niimi K, Kajiyama H, Kikkawa F, Ochiya T. A combination of circulating miRNAs for the early detection of ovarian cancer. Oncotarget. 8(52):89811-89823, 2017
  2. Yokoi A, Yoshioka Y, Yamamoto Y, Ishikawa M, Ikeda S, Kato T, Kiyono T, Takeshita F, Kajiyama H, Kikkawa F, Ochiya T. Malignant extracellular vesicles carrying MMP1 mRNA facilitate peritoneal dissemination in ovarian cancer. Nat Commun. 8:14470, 2017
  3. Nishida-Aoki N, Tominaga N, Takeshita F, Sonoda H, Yoshioka Y, Ochiya T. Disruption of Circulating Extracellular Vesicles as a Novel Therapeutic Strategy against Cancer Metastasis. Mol Ther. 25(1):181-191, 2017

2016年

  1. Yoshimura A, Kawamata M, Yoshioka Y, Katsuda T, Kikuchi H, Nagai Y, Adachi N, Numakawa T, Kunugi H, Ochiya T, Tamai Y. Generation of a novel transgenic rat model for tracing extracellular vesicles in body fluids. Sci Rep. 6:31172, 2016
  2.  Nezu Y, Hagiwara K, Yamamoto Y, Fujiwara T, Matsuo K, Yoshida A, Kawai A, Saito T, Ochiya T. miR-135b, a key regulator of malignancy, is linked to poor prognosis in human myxoid liposarcoma. Oncogene. 35(48):6177-6188, 2016

2015年

  1. Fujita Y, Araya J, Ito S, Kobayashi K, Kosaka N, Yoshioka Y, Kadota T, Hara H, Kuwano K, Ochiya T. Suppression of autophagy by extracellular vesicles promotes myofibroblast differentiation in COPD pathogenesis. J Extracell Vesicles, 4:28388, 2015
  2. Fujita Y, Yagishita S, Hagiwara K, Yoshioka Y, Kosaka N, Takeshita F, Fujiwara T, Tsuta K, Nokihara H, Tamura T, Asamura H, Kawaishi M, Kuwano K, Ochiya T. The clinical relevance of the miR-197/CKS1B/STAT3-mediated PD-L1 network in chemoresistant non-small-cell lung cancer. Mol Ther, 23:717-727, 2015
  3. Hagiwara K, Gailhouste L, Yasukawa K, Kosaka N, Ochiya T. A robust screening method for dietary agents that activate tumour-suppressor microRNAs. Sci Rep, 5:14697, 2015
  4. Tominaga N, Kosaka N, Ono M, Katsuda T, Yoshioka Y, Tamura K, Lötvall J, Nakagama H, Ochiya T. Brain metastatic cancer cells release microRNA-181c-containing extracellular vesicles capable of destructing blood-brain barrier. Nat Commun, 6:6716, 2015
  5. Hagiwara K, Katsuda T, Gailhouste L, Kosaka N, Ochiya T. Commitment of Annexin A2 in recruitment of microRNAs into extracellular vesicles. FEBS Lett. 589(24):4071-4078, 2015

2014年

  1. Fujiwara T, Katsuda T, Hagiwara K, Kosaka N, Yoshioka Y, Takahashi RU, Takeshita F, Kubota D, Kondo T, Ichikawa H, Yoshida A, Kobayashi E, Kawai Akira, Ozaki T, Ochiya T. Clinical relevance and therapeutic significance of microRNA-133a expression profiles and functions in malignant osteosarcoma-initiating cells. Stem Cells, 32:959–973, 2014
  2. Ono M, Kosaka N, Tominaga N, Yoshioka Y, Takeshita F, Takahashi RU, Yoshida M, Tsuda H, Tamura K, Ochiya T. Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells. Sci Signal, 7:ra63, 2014
  3. Yoshioka Y, Kosaka N, Konishi Y, Ohta H, Okamoto H, Sonoda H, Nonaka R, Yamamoto H, Ishii H, Mori M, Furuta K, Nakajima T, Hayashi H, Sugisaki H, Higashimoto H, Kato T, Takeshita F, Ochiya T. Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. Nat Commun, 5:3591, 2014

2013年

  1. Gailhouste L, Gomez-Santos L, Hagiwara K, Hatada I, Kitagawa N, Kawaharada K, Thirion M, Kosaka N, Takahashi RU, Shibata T, Miyajima A, Ochiya T. miR-148a plays a pivotal role in the liver by promoting the hepatospecific phenotype and suppressing the invasiveness of transformed cells. Hepatology, 58:1153-1165, 2013
  2. Katsuda T, Tsuchiya R, Kosaka N, Yoshioka Y, Takagaki K, Oki K, Takeshita F, Sakai Y, Kuroda M, Ochiya T. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells secrete functional neprilysin-bound exosomes. Sci Rep, 3:1197, 2013
  3. Kosaka N, Iguchi H, Hagiwara K, Yoshioka Y, Takeshita F, Ochiya T. Neutral sphingomyelinase 2(nSMase2)-dependent exosomal transfer of angiogenic microRNAs regulate cancer cell metastasis. J Biol Chem, 288:10849-10859, 2013
  4. Uchino K, Takeshita F, Takahashi RU, Kosaka N, Fujiwara K, Naruoka H, Sonoke S, Yano J, Sasaki H, Nozawa S, Yoshiike M, Kitajima K, Chikaraishi T, Ochiya T. Therapeutic Effects of MicroRNA-582-5p and -3p on the Inhibition of Bladder Cancer Progression. Mol Ther, 21:610-619, 2013
  5. Yoshioka Y, Konishi Y, Kosaka N, Katsuda T, Kato T, Ochiya T. Comparative marker analysis of extracellular vesicles in different human cancer types. J Extracell Vesicles, 2:20424, 2013

2012年

  1. Hagiwara K, Kosaka N, Yoshioka Y, Takahashi RU, Takeshita F, Ochiya T. Stilbene derivatives promote Ago2-dependent tumour-suppressive microRNA activity. Sci Rep, 2:314, 2012
  2. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y, Hagiwara K, Takeshita F, Ochiya T. Competitive interactions of cancer cells and normal cells via secretory microRNAs. J Biol Chem, 287:1397-1405, 2012
  3. Yoshioka Y, Kosaka N, Ochiya T, Kato T. Micromanaging iron homeostasis - Hypoxia-inducible micro-RNA-210 suppresses iron homeostasis-related proteins. J Biol Chem, 287:34110-34119, 2012

2011年

  1. Osaki M, Takeshita F, Sugimoto Y, Kosaka N, Yamamoto Y, Yoshioka Y, Kobayashi E, Yamada T, Kawai A, Inoue T, Ito H, Oshimura M, Ochiya T. MicroRNA-143 regulates human osteosarcoma metastasis by regulating matrix metalloprotease-13 expression. Mol Ther, 19:1123-1130, 2011
  2. Yamamoto Y, Yoshioka Y, Minoura K, Takahashi RU, Takeshita F, Taya T, Horii R, Fukuoka Y, Kato T, Kosaka N, Ochiya T. An integrative genomic analysis revealed the relevance of microRNA and gene expression for drug-resistance in human breast cancer cells. Mol Cancer, 10:135, 2011

2010年

  1. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y, Takeshita F, Matsuki Y, Ochiya T. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem, 285:17442-17452, 2010
  2. Kosaka N, Izumi H, Sekine K, Ochiya T. microRNA as a new immune-regulatory agent in breast milk. Silence, 1:7, 2010
  3. Takeshita F, Patrawala L, Osaki M, Takahashi R, Yamamoto Y, Kosaka N, Kawamata M, Kelnar K, Bader AG, Brown D, Ochiya T. Systemic delivery of synthetic microRNA-16 inhibits the growth of metastatic prostate tumors via downregulation of multiple cell-cycle genes. Mol Ther, 18:181-187, 2010