平成28年度トピックス

がんの本態解明に関する研究

肝臓がん300例の全ゲノムを解読

ゲノム構造異常や非コード領域の変異を多数同定

日本人300例の肝臓がんの全ゲノムシーケンス解析を実施し、それらのゲノム情報を全て解読した。この研究は、国際がんゲノムコンソーシアム（ICGC）のプロジェクトの一環として行われ、単独のがん種の全ゲノムシーケンス解析数としては世界最大規模となった。

日本人に多いEGFR（上皮増殖因子受容体）変異を持つ肺腺がんの罹りやすさを決める遺伝子領域発見

免疫を司るHLA遺伝子など6遺伝子領域が関与

バイオバンクジャパンとの共同研究により、日本人の肺腺がんの約半数を占め、非喫煙者や女性、若年者にも多いEGFR遺伝子変異陽性肺腺がんについて、罹りやすさを決める遺伝子領域を発見した。

これによって、肺腺がんの罹りやすさに遺伝要因（遺伝子の個人差）が関係することが明らかになった。今後、EGFR変異陽性肺腺がんに罹りやすい人を予測し、早期発見できる可能性がある。

本研究成果は、国際学術誌『Nature Communications』に掲載された。

研究成果のポイント

6つの遺伝子領域の個人差が、EGFR遺伝子変異陽性の肺腺がんの罹りやすさを決めていることを明らかにした。6つの遺伝子領域の中には、免疫反応の個人差の原因となるHLAクラスII遺伝子領域が含まれており（下図赤字）、免疫反応の個人差がEGFR変異陽性肺腺がんへの罹りやすさを決めている可能性が示唆された。

がんゲノムビッグデータから喫煙による遺伝子異常を同定

1年間毎日1箱の喫煙によって肺では150個の突然変異が蓄積

様々な臓器がんにおけるDNA（遺伝子）異常に喫煙がどの程度影響を及ぼしているかを見るため、喫煙との関連が報告されている17種類のがんについて、合計5,243例のがんゲノムデータを元に検討を行った結果、生涯喫煙量とその患者のがん細胞に生じる突然変異数には統計的に有意な正の相関が見られ、喫煙が複数の分子機構を介してDNA変異を誘発していることが明らかになった。また、1年間毎日1箱のたばこを吸うことで、肺がんでは最多の150個、喉頭では97個、咽頭では39個、口腔では23個、膀胱では18個、肝臓では6個の突然変異が蓄積していると推計された。

本研究成果は、国際学術誌『Science』に掲載された。

研究成果のポイント

生涯喫煙量と突然変異数には正の相関が見られ、喫煙が複数の分子機構を介してDNAに突然変異を誘発していることを明らかにした。特に、肺がんでの突然変異数が最も多く、1年間毎日1箱のたばこを吸うことで、150個の突然変異が肺に蓄積していると推計された。
喫煙による突然変異には少なくとも3パターンがあり、臓器により異なることが明らかになった（下図）。

RET融合遺伝子陽性の肺がんに対する分子標的治療薬「バンデタニブ」の有効性を確認

分子標的治療薬が新しい治療法になる可能性

当センター研究所で発見されたRET融合遺伝子陽性肺がんに対するバンデタニブの医師主導治験が、高い奏効率を得て終了し、適応拡大承認申請に向けた準備を開始した。

今回の結果で、進行RET肺がんの患者に対して、バンデタニブが有効であることが世界で初めて示されたことにより、RETを阻害する分子標的治療薬がRET肺がんの新しい治療になることが期待される。

本研究成果は、国際学術誌『The Lancet Respiratory Medicine』に掲載された。

研究成果のポイント

遺伝子診断ネットワーク「LC-SCRUM-Japan」において、2013年2月から2015年3月に1,536名の進行非小細胞肺がん患者に対して遺伝子検査を行い、34名のRET肺がんを特定した。このうち参加基準を満たした19人のRET肺がんの患者が分子標的治療薬・バンデタニブの投与を受けた。バンデタニブの治療を受けたRET肺がんの患者の約半数に、がんの明らかな縮小が認められた（下図）。

肝臓を再構築する肝前駆細胞へのリプログラミングにラット、マウスで成功

再生医療やがん治療への応用に期待

低分子化合物を用いることにより、遺伝子組み換えを行うことなく、ラットおよびマウスの成熟肝細胞から、生体外で増殖可能で、かつ生体内で高い再生能を示し肝臓を再構築する肝前駆細胞（Chemically-induced Liver Progenitors：CLiPと命名）へのリプログラミングに成功した。

今後、ヒトの肝細胞を利用したCLiPを開発することにより、患者自身の検体をソースとした新たな細胞治療や、肝がんの発生機序の解明への応用が期待される。

本研究成果は、国際学術誌「Cell Stem Cell」に掲載された。

研究成果のポイント

成熟肝細胞から、肝臓を再構築する肝前駆細胞へのリプログラミングおよび安定培養に成功。
培養に成功した肝前駆細胞を、肝障害をもつ動物の肝臓に移植すると高い再生能力を示し、75-90％という極めて高い効率でホスト肝臓を再構築した。

人工知能（AI）を活用した統合的がん医療システム開発プロジェクト開始

国立研究開発法人科学技術振興機構の戦略的創造研究推進事業（CREST）における「イノベーション創発に資する人工知能基盤技術の創出と統合化」研究領域に採択され、人工知能（AI：Artificial Intelligence）技術を活用した統合的ながん医療システムの開発プロジェクトを開始した。

卵巣がんの治療を困難にする腹膜播種性転移のメカニズムを世界に先駆け解明

新たな治療標的かつバイオマーカーとなりうるエクソソームを同定

卵巣から腹腔内を覆う腹膜にばらまかれたように広がる卵巣がん細胞の腹膜播種による転移について、そのメカニズムを世界に先駆けて明らかにした。

これらの研究成果により、同遺伝子の量が予後や治療効果の予測に有用なバイオマーカーとなる可能性が示唆された。

本研究成果は、国際学術誌「Nature Communications（電子版）」に掲載された。

• 研究成果のポイント
  卵巣がんの治療を困難にしている腹膜播種性転移の成立メカニズムにエクソソームが関与することを解明した。
  卵巣がん細胞が分泌するエクソソームは、腹膜の主要構成細胞である中皮細胞を細胞死へ誘導し腹膜を破壊することで、腹膜播種性転移を促進していた。
  転移に関わるエクソソームが卵巣がん患者腹水中にも存在することを同定した。同エクソソームは、早期卵巣がん患者の予後を精度高く予測する有用なバイオマーカーとなる可能性がある。

がんの予防法や早期発見手法に関する研究

受動喫煙による日本人の肺がんリスク約1.3倍

肺がんリスク評価「ほぼ確実」から「確実」へ

日本人の非喫煙者を対象とした受動喫煙と肺がんとの関連について、複数の論文を統合、解析するメタアナリシス研究を実施した結果、受動喫煙のある人は、ない人に比べて肺がんになるリスクが約1.3倍で、国際的なメタアナリシスの結果と同様であることが示された。

本研究成果は、学術誌「Japanese Journal of Clinical Oncology」に掲載された。

研究成果のポイント

日本人を対象としたメタアナリシス研究において、受動喫煙と肺がんとの間に統計学的に有意な関連が認められた。受動喫煙による相対リスクは約1.3倍で、国際的なメタアナリシスの結果と同様であった。

アンメットメディカルニーズに応える新規薬剤開発に関する研究

変異型IDH1阻害剤の悪性脳腫瘍に対する第I相臨床試験を開始

悪性腫瘍に対する新規分子標的薬として変異型イソクエン酸脱水素酵素IDH1に対する選択的阻害剤を共同開発し、悪性脳腫瘍（神経膠腫／グリオーマ）の患者を対象に、世界で初めて人へ投与するファースト・イン・ヒューマン試験として第1相臨床試験を開始した。

内視鏡治療後の再度の胃がん発生リスク診断法を開発

ピロリ菌除菌後の健康人で実用化、早期発見・早期治療を目指す

胃粘膜に蓄積したDNAメチル化異常の程度を測定することにより、早期胃がんを内視鏡で治療した後に再び別の胃がんが発生するリスクを予測する新たな診断法の開発に成功した。DNAメチル化異常は、まだがんになる前の正常な組織においても検出できるため、がんのリスク診断への応用が大きく期待されている。

本研究成果は、国際学術誌「Gut（電子版）」に掲載された。

研究成果のポイント

早期胃がんの内視鏡治療後に別の胃がんが発生するリスクを、正常組織に蓄積したDNAメチル化異常の程度を測定することで診断する方法を開発した。
メチル化異常の程度が最も高かったグループは、最も低かったグループの3倍胃がんになりやすいことが解った。
この新たなリスク診断方法は、ピロリ菌除菌後健康人での胃がんリスクや他のがんのリスク診断など応用範囲が広い。

参考　国立がん研究センターの論文数と被引用数

論文数、被引用数（2017年6月1日時点）

「Web of Science」のデータを元に集計

年度	2011年	2012年	2013年	2014年	2015年	2016年	合計
reviewを含む英文論文総数 （articleのみ論文数）	559 (535)	596 (565)	627 (581)	678 (641)	686 (637)	760 (708)	3,906 (3,667)
reviewを含む被引用数 （articleのみ引用数）	13,821 (11,269)	12,067 (11,462)	10,390 (9,325)	6,115 (5,477)	4,693 (4,411)	2,158 (1,961)	37,242 (34,681)
└ 再掲）高被引用数 （articleのみ引用数）	14 (12)	15 (14)	18 (15)	10 (8)	23 (23)	20 (17)	100 (89)
インパクトファクター15以上 （articleのみの数）	12 (12)	19 (19)	17 (16)	13 (13)	23 (22)	31 (30)	115 (112)

本国内の主な医学系研究機関との比較（2011年1月1日から2016年12月31日）

総合順位

• 22分野（クラリベイト・アナリティクス社が設定した医療に限定しない自然科学及び社会科学のうち、広く一般的に認知されている分野）における高被引用論文数（被引用数が世界上位1％のもの）は、研究機関中の総合ランキングで17位(論文数では41位、被引用数では25位)。国立研究開発法人の中では4位。
• 運営費交付金等（私立大の場合は私立大学等経常費補助金）の規模との比較では2位。

「国がん」における分野別の 高被引用論文数・割合と順位

• 国がんは、8分野で被引用数が世界上位1%に入る論文があり、「臨床医学」においては 2位

論文数（直近6年間の累計）

• 腫瘍学(oncology)では、最多。
• 臨床医学(Clinical Medicine)分野全体で見ても、論文数は主要大学に次ぐ。

被引用数（直近6年間の累計）

• 腫瘍学(oncology)では、最多。
• 臨床医学(Clinical Medicine)分野全体で見ても、被引用数は東京大学、京都大学及び大阪大学に次いで4番目。

高被引用数（直近6年間の累計）

• 腫瘍学(oncology)では、最多。
• 臨床医学(Clinical Medicine)分野全体で見ても、高被引用数は東京大学に次いで2番目。

• 高被引用論文（臨床医学）のうち、FA（筆頭著者）又はCA（責任著者）になっている論文数は1位

1. 典：クラリベイト・アナリティクス（旧トムソン・ロイター）「Essential Science Indicators（ESI）」を元に国立がん研究センター（国がん）において集計。
2. ESIは、科学全体を大きく22の研究分野に分類して、各年・分野別に被引用数が世界でトップ1％に入る論文を高被引用論文として特定し、研究機関別にその数を公表している。
   本集計は、ESIに収録されている研究機関情報から、日本国内の研究機関と比較できるようにすることで、国立がん研究センターがどれだけインパクトの高い論文を出しているのかを示す指標とした。なお、2017年4月18日にクラリベイト・アナリティクスが公表した「インパクトの高い論文数分析による日本の研究機関ランキングを発表」はreview（総説）を含めて集計しているが、本集計ではarticleのみを対象とした。
3. クラリベイト・アナリティクスと同様に、科学技術振興機構(JST)はファンディングエージェンシーとしての事業内容に鑑みランキングには入れていない。

注：運営費交付金等：国立大学、国立研究開発法人、大学共同利用機関法人は運営費交付金の2016年度予算額、私立大学は2016年度の私立大学等経常費補助金を計上している。

がんゲノム医療の基盤整備

がん関連遺伝子パネル検査システムが、厚生労働省の先駆け審査制度の対象品目に指定

当センターが共同で開発を進めているがん関連遺伝子パネル検査システムが、平成29年2月に厚生労働省より、体外診断用医薬品の「先駆け審査指定制度」として、初の指定を受けた。
本システムは、固形がん患者の腫瘍組織中のDNAにおける遺伝子の異常（変異、増幅又は融合）の一括検出を目的とした、DNAシークエンサー診断システム（DNAシークエンサー、テンプレートDNA調製試薬及び解析プログラム）である。

複数の遺伝子異常を一括検出することにより、がん患者の遺伝子異常プロファイリングを行い、診療方針決定の補助に用いることができる。

中央病院では、センター発のがん遺伝子パネル検査に加え、専門家会議による意義付け、担当医と遺伝子診療部門との連携といった体制を構築し、運営している。

研究管理・研究支援の充実

医薬基盤・健康・栄養研究所と包括協定を締結

両機関の国立研究開発法人としての社会的役割を踏まえ連携することにより、双方の研究開発成果の最大化を図り、革新的な創薬の実現や科学技術の発展・継承に寄与することを目的として、包括協定を締結した。
これにより、両機関の間での研究情報や研究資料の共有や研究者の交流などが活発に行われ、その中から新たな共同研究課題が見出され実施することにより、革新的な創薬の実現等が促進され、その成果が社会に還元されることが期待される。

小野薬品工業及び協和発酵キリン株式会社と包括的研究提携契約を締結

小野薬品工業及び協和発酵キリン株式会社の両社と、双方が有する研究能力を生かし、優れた抗がん剤創出およびがん免疫療法などにおけるバイオマーカー探索を目指した共同研究を推進するため、包括的研究提携契約を締結した。

当センターの有する高度ながん研究技術および豊富な臨床経験と、両社の有する高い研究能力を融合することによって、画期的な新薬を継続的に創出し、世界の人々の健康と豊かさに貢献することを目的としている。

包括的な提携関係を構築することによって、今後の個別研究を迅速に進めることが可能となる。

国際連携の強化及び国際貢献

日本（JCOG）と欧州（EORTC）の国際共同臨床研究 DREAM study 開始

腫瘍細胞遺残の有無を判断できる術前画像診断の開発を目指す

がんの多施設共同臨床研究グループであるJCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）と欧州でのがんの多施設共同臨床研究を主導するEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）が初の国際共同臨床研究として、化学療法後に画像上消失したと診断される大腸がんの肝転移病変を対象に、数種類のMRI（核磁気共鳴画像）とCT（コンピューター断層撮影）を用いて、腫瘍細胞遺残の有無が予測可能か評価する研究を開始した。

日米韓がん撲滅ムーンショット会議に参加

米国バイデン副大統領（当時）が指揮するがん撲滅ムーンショット・イニシアチブに賛同し、韓国と共に推進に寄与した。平成28年9月、米副大統領主催の日米韓保健専門家会合に塩崎厚生労働大臣、当センター理事長および研究所長が出席し、その際の合意に基づき、三か国の共同研究事業を進めている。平成29年2月には、ソウルで日米韓の実務レベル会議を開催し、同年3月、プロテオゲノミクス研究分野における今後の協力についての覚書を米国立がん研究所と締結した。

韓国国立がんセンター及び英国がん研究機構（NCRI）と覚書を締結

韓国国立がんセンターと覚書を締結

平成13年に結んだ共同宣言以降、友好的な関係を維持しており、今回の締結においては人事交流、共同研究などを骨子とし、さらに緊密な協力を推進することについて調印した。

英国がん研究機構（NCRI）と覚書を締結

平成27年に当センターとイギリス大使館の共催で実施した「がん臨床試験・治験推進国際シンポジウム」での意見交換をきっかけに実現した。

今後は、両国の臨床試験システムや、患者の臨床試験への参画についてさらに情報交換を進め、わが国の臨床試験実施体制の整備・発展に寄与して行く。

産官学の連携ネットワークの構築

希少がんの臨床試験推進のためのMASTER KEY プロジェクト

中央病院では、希少がんセンター・臨床研究支援部門と協力し、希少がん・原発不明がんについて、次世代シークエンサー等により解析された遺伝子プロファイル（TOP-GEARの成果）を網羅的に登録するとともに、これに基づき、医師主導治験・企業治験を積極的に進めるアンブレラ型レジストリ研究を立案した（MASTER KEY プロジェクト）。

本事業は、国が進めるクリニカルイノベーションネットワーク事業の一環として、注目されている。

（参考）クリニカルイノベーションネットワーク事業

各ナショナルセンターの疾患登録システムを最大限活用するため、関係機関のネットワークを構築し、産学連携によるコンソーシアムを形成するとともに、疾患登録情報を活用した臨床評価の手法に関する研究を行う。

これらの取組により、国内開発の活性化を促すとともに海外メーカーを国内開発へ呼び込む。

トムソン・ロイター引用栄誉賞を受賞

先端医療開発センターの松村新薬開発分野長が、「がん治療における高分子薬物の血管透過性・滞留性亢進（EPR）効果の発見」で、2016年の「トムソン・ロイター引用栄誉賞」を授与された。

同賞は、トムソン・ロイターが保有する世界最高水準の学術文献・引用データベース「Web of Science」上で被引用数の各分野上位0.1パーセントにランクする研究者から選出され、ノーベル賞の科学系4賞（医学・生理学、物理学、化学、経済学）と同じカテゴリにおいて、特に注目すべき研究分野で卓越した成果を持つ研究者が選ばれている。