このプロジェクトでは、がんにおける遺伝子を解析することにより、新しいがん治療法を探索しています。

1-1　融合遺伝子を標的としたがん治療法の開発

肺がんはがん死因第一位を占めるがん種であり、年間に日本国内で7万人、全世界で137万人の死をもたらす難治がんです。肺腺がんは喫煙しない人にも発生し、増加傾向にあるため、効果の高い治療法の開発が求められています。我々は、手術組織（当センターバイオバンク試料）の全RNA遺伝子配列の解読を行い、肺腺がんの2%に存在する新しい遺伝子異常（RET遺伝子融合）を発見しました。また、融合陽性肺がんに対するRETタンパク質のキナーゼ活性を阻害する働きを持つ薬剤バンデタニブ（米国承認の甲状腺がん治療薬）による治療の可能性を示しました。 現在、RET遺伝子融合を検出する検査法を開発し、RET融合遺伝子を持つ肺腺がんにおけるバンデタニブの治療効果を明らかにするための医師主導治験（責任医師：当センター東病院　後藤功一）を進めています 。

2012年2月13日　当センタープレスリリース（PDF:172KB）
LC-SCRUM-Japan ncc（外部リンク）

Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta K, Shimada Y, Iwakawa R, Ogiwara H, Oike T, Enari M, Schetter AJ, Okayama H, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Arai Y, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda H, Yoshida T, Yokota J, Shibata T. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine, 2012, 18, 375-377.[PubMed]（外部リンク）

Kohno T, Tsuta K, Tsuchihara K, Nakaoku T, Yoh K, Goto K. RET fusion gene: translation to personalized lung cancer therapy. Cancer Sci. 2013, 104 (11): 1396-1400.[PubMed]（外部リンク）

Iwakawa R, Takenaka M, Kohno T, Shimada Y, Totoki Y, Shibata T, Tsuta K, Nishikawa R, Noguchi M, Sato-Otsubo A, Ogawa S, Yokota J. Genome-wide identification of genes with amplification and/or fusion in small cell lung cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2013, 52(9):802-16.[PubMed]（外部リンク）

Kohno T, Tsuchihara K, Ogiwara H, Ichikawa H. RET and other genes: therapeutic targets in lung adenocarcinoma. Lung Cancer Manage. 2014, 3 (2): 219-226.[PubMed]（外部リンク）

Tsuta K, Kohno T, Yoshida A, Shimada Y, Asamura H, Furuta K, Kushima R. RET-rearranged non-small-cell lung carcinoma: a clinicopathological and molecular analysis. Br J Cancer. 2014, 110(6):1571-1578.[PubMed]（外部リンク）

Kohno T, Nakaoku T, Tsuta K, Tsuchihara K, Matsumoto S, Yoh K, Goto K. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2015, 4(2):156-164.[PubMed]（外部リンク）

バンデタニブはRET融合によるマウスでの肺発がんを抑えることから、治療効果が得られると期待しています。

Saito M, Ishigame T, Tsuta K, Kumamoto K, Imai T, Kohno T. A mouse model of KIF5B-RET fusion-dependent lung tumorigenesis. Carcinogenesis. 2014, 35(11): 2452-2456.

RET, ALK,　ROS1融合陽性の肺腺がんは、他と比べて、他の遺伝子異常の蓄積が少なく、遺伝子融合が直接、がん化を進めていると考えられます。一方、がん遺伝子異常の検出されない肺腺がんでは分子標的薬を用いた治療は容易ではありません。私たちは、がん遺伝子異常が陰性のがんでは、SWI/SNFクロマチン制御遺伝子であるSMARCA4/BRG1,ARID1Aの失活が高頻度に生じていることを見出し、失活を利用した新しい治療法を開発しています。

Saito M, Shimada Y, Shiraishi K, Sakamoto H, Tsuta K, Totsuka H, Chiku S, Ichikawa H, Kato M, Watanabe S, Yoshida T, Yokota J, Kohno T. Development of lung adenocarcinomas with exclusive dependence on oncogene fusions. Cancer Res. 75:2264-71, 2015.[PubMed]（外部リンク）

また、私たちは悪性度の高い肺腺がんである浸潤性粘液腺がん （invasive mucinous adenocarcinoma:IMA）にNRG1（neuregulin, heregulin）、ERBB4、 BRAF、RET遺伝子の融合が生じていることを見出しました。これらの遺伝子融合陽性がんも既存のタンパク質キナーゼ阻害薬で治療効果が見られる可能性があります。

Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe SI, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T. Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2014, 20(12):3087-93.[PubMed]（外部リンク）

RET遺伝子融合のゲノム切断点は、肺腺がんやもともと融合の知られる甲状腺がんで、特定の領域に散在しています。つまり、この領域に生じたDNA切断が誤って修復されることが、遺伝子融合の発生の要因です。このような特徴は、ALKやROS1がん遺伝子の融合でも同様です。これまでの結果では、非相同末端結合（NHEJ）やsynthesis-dependent end joining （SDEJ）などの修復経路が関与していることが示唆されます。今後、この領域の詳細な解析を行うことで、遺伝子融合を介した発がんの予防を目指します。

Mizukami T, Shiraishi K, Shimada Y, Ogiwara H, Tsuta K, Ichikawa H, Sakamoto H, Kato M, Shibata T, Nakano T, Kohno T. Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma. J Thoracic Oncol. 2014, 9(5):622-630.[PubMed]（外部リンク）

Seki Y, Mizukami T, Kohno T. Molecular process producing oncogene fusion in lung cancer cells by illegitimate repair of DNA double-strand breaks. Biomolecules 2015, 5, in press.