研究活動

近年、次世代シーケンス技術の発達により、様々な悪性腫瘍において遺伝子異常の全体像が明らかとなってきました。そのような流れの中で、我々は造血器腫瘍を中心として網羅的な遺伝子解析に取り組んでおり、世界に先駆けて、成人T細胞白血病リンパ腫などの遺伝子異常の全体像を解明し、その臨床的な意義を明らかにしてきました(Kataoka K et al., Nat Genet. 2015; Kataoka K et al., Blood. 2018)。最近では、高深度全ゲノム解析により、構造異常や非コード領域変異も含めた異常の解明を行いました(Kogure Y et al., Blood. 2022)。さらに、その結果に基づいて、がん横断的な解析(全がん解析)を行い、免疫チェックポイント阻害剤の標的として注目されているPD-L1遺伝子のゲノム異常が様々な悪性腫瘍に存在し、がん免疫からの回避に関与することを明らかにしてきました(Kataoka K et al., Nature. 2016; Kataoka K et al., Leukemia. 2019)。

最近では、mRNAや100を超える細胞表面マーカー、T/B細胞受容体レパトアを単一細胞から同時測定可能なマルチオミクスシングルセル解析や、カスタムCRISPRライブラリスクリーニングのプラットフォームを開発し、研究に活用しています。我々は成人T細胞白血病リンパ腫の原因となるウイルスHTLV-1による多段階発がん分子機構をシングルセル解析により明らかにしました(Koya J, Saito Y et al., Blood Cancer Discov. 2021)。また、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を含むいくつかのがん腫ではPD-L1のみならずPD-L2の高発現を認めることに着目し、マウスを用いた単一細胞マルチオミクス解析と、シス制御部位およびトランス制御因子に対するCRISPRスクリーニングを用いてB細胞リンパ腫におけるPD-L2の腫瘍促進機能と発現制御機構を解明しました（Shingaki S, Koya J (co-first), Yuasa M (co-first) et al., Leukemia, 2022）。

また、我々は同一患者内に空間的・時間的に多発するvon Hippel-Lindau病に伴う遺伝性淡明細胞型腎細胞癌を対象とした網羅的遺伝子解析を実施しました。腫瘍間と腫瘍内の遺伝的・免疫学的な不均一性を比較し、腫瘍の免疫環境には腫瘍要因のみならず宿主要因が影響することを示しました(Tabata M, et al., Cell Rep. 2023)。

さらに様々ながん種由来の様々な解析プラットフォームによる多数例のデータを統合的に扱う全がん解析を通じて、がん遺伝子における複数変異が相乗的にがん化を促進するという新たな発がん機構を解明し(Saito Y, Koya J et al., Nature. 2020)、また、遺伝的がんリスク体質を持つ人は若い年齢でがんを発症し、がんに蓄積している体細胞変異やコピー数異常が少ないことなどを明らかにしてきました(Namba S, Saito Y (co-first), et al. Cancer Res, 2022)。このように、我々は次世代シーケンスによりがんの遺伝子異常の全体像を解明することによって、創薬標的やバイオマーカーとなり得る新規のがん関連遺伝子を同定すること、および、同定された遺伝子異常に基づいて、分子生物学的手法や動物モデルなどを駆使することにより、がんの分子病態を理解することを目指しています。さらに、臨床(研究)と連携して同定された遺伝子異常の臨床的な意義の確立や、臨床シーケンスなどを含めた個別化医療への応用に取り組んでいます（Fukuhara S, Oshikawa-Kumade Y (co-first), Kogure Y (co-first), et al. Cancer Sci. 2022）。

主要文献

• Tabata M, Sato Y, Kogure Y, et al. Inter- and intra-tumor heterogeneity of genetic and immune profiles in inherited renal cell carcinoma. Cell Rep. 42(7):112736, 2023 [37405915]
• Shingaki S, Koya J (co-first), Yuasa M (co-first), et al. Tumor-promoting function and regulatory landscape of PD-L2 in B-cell lymphoma. Leukemia. 37:492-496, 2023. [36522456]
• Namba S, Saito Y (co-first), et al. Common germline risk variants impact somatic alterations and clinical features across cancers. Cancer Res, 83(1):20-27. 2022 [36286845]
• Fukuhara S, Oshikawa-Kumade Y (co-first), Kogure Y (co-first), et al. Feasibility and clinical utility of comprehensive genomic profiling of hematological malignancies. Cancer Sci, 113:2763-2777, 2022. [35579198]
• Kogure Y, Koya J (co-first), et al. Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood. 139(7):967-982, 2022. [34695199]
• Koya J, Saito Y (co-first), et al. Single-cell analysis of the multicellular ecosystem in viral carcinogenesis by HTLV-1. Blood Cancer Discov. 2:450-467, 2021. [34661162]
• Saito Y, Koya J (co-first), Araki M, et al. Landscape and function of multiple mutations within individual oncogenes. Nature. 582:95-99, 2020 [32494066]
• Kataoka K, Miyoshi H, Sakata S, et al. Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. Leukemia, 33:1687-1699, 2019 [30683910]
• Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga J, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood. 131:215-225, 2018 [29084771].
• Takeda Y, Kataoka K (co-first), Yamagishi J, et al. A TLR3-Specific Adjuvant Relieves Innate Resistance to PD-L1 Blockade without Cytokine Toxicity in Tumor Vaccine Immunotherapy. Cell Rep, 19:1874-1887, 2017 [28564605]
• Koya J, Kataoka K, Sato T, et al. DNMT3A R882 mutants interact with polycomb proteins to block haematopoietic stem and leukaemic cell differentiation. Nat Commun, 7:10924, 2016 [27010239]
• Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, et al. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers. Nature, 534:402-406, 2016 [27281199]
• Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, et al. Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. Nat Genet, 47:1304-1315, 2015 [26437031]
• Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, et al. Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity. J Exp Med, 28:2403-2416, 2011 [22084405]

当分野の研究プロジェクトに興味をお持ちの方へ

最近、日本でも臨床シーケンスを導入した「がんゲノム医療」が推進されつつあり、遺伝子異常やシーケンス技術に対する理解が臨床現場でも求められるようになってきています。分子腫瘍学分野では、分子生物学手法や動物モデルを用いた生物学的研究や、バイオインフォマティクスを駆使したゲノム解析などに興味がある基礎研究者(を目指す方)から、臨床シーケンスなどの橋渡し研究などに興味がある臨床医まで、幅広く人材を求めております。特に、当分野の研究プロジェクトに興味を持ち、がんゲノム異常の最新の知見や最先端の遺伝子解析技術を一緒に学びながら、積極的に研究に取り組んでいただける方を募集しています。リサーチレジデント(外部リンク)、ポスドク・研修生・外来研究員の応募をご希望の大学生・大学院生・臨床医の方は、遠慮なく片岡(kekataok●ncc.go.jp)までお問い合わせください。連携大学院(社会人の方も可)で医学博士などの学位を取得することも可能です。研究室の見学や相談も随時受け付けています。

共同研究の募集

分子腫瘍学分野では、臨床検体を用いたゲノム解析研究(症例報告から大規模な遺伝子解析研究まで)や、遺伝子解析を含む橋渡し研究、基礎研究(マウス実験等)における遺伝子解析の補助など、がんに関係する研究であれば、形式を問わず積極的に共同研究を進めたいと考えています。興味をお持ちの方は片岡(kekataok●ncc.go.jp)までお気軽にご連絡ください。