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研究プロジェクト

がん治療学研究分野では、がんにおける欠損型遺伝子異常に基づいた個別化がん治療法の開発を目指しています。
特に、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の構成遺伝子が様々ながんで高頻度に欠損型遺伝子異常があることがわかっています。
SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体は15種類ほどのサブユニットから形成されています。これらのサブユニットをコードする遺伝子は、がん全体の20%以上でいずれかのSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体関連遺伝子の遺伝子異常があることが分かっています。特に、SMARCA4(BRG1)は非小細胞肺がんで10%、ARID1Aは卵巣明細胞がんで50%、胃がんで25%、PBRM1は腎臓明細胞がんで40%、SMARCB1はラブドイド腫瘍、類上皮肉腫のほぼ100%で欠損型遺伝子異常が認められます。これらのSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体関連遺伝子が欠損したがんの多くは、未分化型で悪性度が高い難治性がんです。また、十分な治療法が確立されていないため、有望な治療法の確立が切望されています。
このような背景から、がん治療学研究分野では、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体関連遺伝子の中でも、SMARCA4、ARID1A、PBRM1、SMARCB1遺伝子の欠損したがんに着目しています。特に、SMARCA4欠損型肺がん、ARID1A欠損型卵巣明細胞がん、ARID1A欠損型びまん性胃がん、PBRM1欠損型腎臓明細胞がん、SMARCB1欠損型ラブドイド腫瘍、SMARCB1欠損型類上皮肉腫を対象として、合成致死標的を同定し、合成致死性のメカニズムを解明することで科学的根拠に基づいた合成致死治療法の確立を目指しています。そして、その科学的根拠の裏付けを元に、同定した標的の阻害剤を製薬企業とともに創薬開発していくことで、有望ながん治療法をがん患者さんに届けたいとの思いで日々研究しています。
また、膵臓がん、びまん性胃がん、食道がんは、標準治療薬に抵抗性を示すことが多い難治性がんです。これらのがんに共通して遺伝子異常が多い遺伝子は、転写因子をコードするSMAD4遺伝子です。特に、膵臓がんでは33%、胃がんでは13%、食道がんでは14%と高頻度にSMAD4の欠損型遺伝子異常が認められます。また、脱メチル化酵素をコードするKDM6A遺伝子も、食道がんの14%で欠損型の遺伝子が認められます。SMAD4欠損型膵臓がん、びまん性胃がん、食道がんやKDM6A欠損型食道がんに有望な治療法を開発することができれば、これらの難治性がんの治療法につながることが期待されます。そこで、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体関連遺伝子の欠損型のがんに加えて、SMAD4やKDM6Aの欠損型のがんに対する合成致死治療法の開発を目指した研究にも着手しています。
このようにがん治療学研究分野では、がんでの遺伝子異常に着目し、その遺伝子異常に基づいたがん治療法(合成致死治療法)を開発することで、難治性がん、小児がん、若年性がんのアンメットメディカルニーズに貢献したいと考えています。