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がん治療学研究分野

研究室の紹介

がん治療学研究分野では「がんを薬で治す」ことを目指した研究に取り組んでいます。

その中で私たちは、がんの特徴である遺伝子変異に着目し、それぞれのがん患者の遺伝子変異に応じた最適ながん治療法を開発することを目指しています。そのために、私たちはクロマチン制御遺伝子が難治がんをはじめとした多くのがんで機能喪失性遺伝子変異を起こしていることに着目し、それらのクロマチン制御遺伝子のノックアウト細胞や欠損細胞を用いて、それらの遺伝子が欠損したがんに特異的かつ有望ながん治療標的を探索しています。私たちの最終的な目標は、がんでの遺伝子異常に基づいたがん治療標的を阻害することによる新しいがん治療法を確立するとともに、製薬会社と一緒に治療標的に対する新規創薬開発までを一貫することによって、臨床応用を目指しています。

いままでに、難治がんである卵巣明細胞がん、胆道がん、胃がん、肺がんなどで高頻度に機能喪失性遺伝子異常のあるクロマチン制御遺伝子であるARID1A、CREBBP(CBP)、SMARCA4(BRG1)遺伝子が欠損したがんに対する合成致死性に基づいた新しい個別化がん治療戦略を提唱してきました。

当研究室が関与したプレスリリース一覧

当研究室や当研究室の研究者が携わったプレスリリースをご紹介します。

主要論文

Ogiwara H*., Takahashi K., Sasaki M., Kuroda T., Yoshida H., Watanabe R., Maruyama A., Makinoshima H., Chiwaki F., Sasaki H., Kato T., Okamoto A., Kohno T*.
Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers.
Cancer Cell. 35:177-190.e8. 2019
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30686770/

Ogiwara H., Sasaki M., Mitachi T., Oike T., Higuchi S., Tominaga Y., Kohno T.
Targeting p300 addiction in CBP-deficient cancers causes synthetic lethality via apoptotic cell death due to abrogation of MYC expression
Cancer Discov. 6:430-445. 2016
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26603525/

Oike T., Ogiwara H., Tominaga Y., Ito K., Ando O., Tsuta K., Mizukami T., Shimada Y., Isomura H., Komachi M., Kohno T.
A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1.
Cancer Res. 73:5508-5518. 2013
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23872584/

Sasaki M and Ogiwara H*.
Synthetic Lethal Therapy Based on Targeting the Vulnerability of SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex-Deficient Cancers.
Cancer Science. 111(3):774-782. 2020
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31955490/

荻原秀明 
SWI/SNF クロマチンリモデリング複合体欠損がんを対象とした最適化治療
医学のあゆみ. 272:129-138. 2020

主な研究内容

合成致死性を利用した新しいがん治療法の開発

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従来の分子標的治療法

近年の急速なゲノムシークエンス技術の発展により、がん患者さん一人一人についてがん細胞のゲノムを解読することが可能になりました。そして、2019年6月より、がん患者さんを対象としたクリニカルシーケンスが日本でも保険適用となり「がんゲノム医療」が始まりました。これからは、個々のがん細胞の遺伝子異常を把握することで、それぞれのがん患者さんに対する個別化医療を進めていくことが重要であると考えられます。肺がんでみられるEGFR遺伝子変異やALK遺伝子融合、RET遺伝子融合は、キナーゼタンパク質の活性化をもたらし、がん細胞の増殖の鍵となっています。活性化したがん遺伝子産物(タンパク質)に対しては、そのタンパク質の阻害薬を用いることで、遺伝子異常を持つがん細胞の増殖を特異的に抑えることができます。実際に、肺がん組織のゲノムDNAを調べ、EGFR遺伝子変異やALK遺伝子融合が検出された場合には、それらの阻害薬による治療が既に臨床応用されています。このようにがん細胞に起きている遺伝子異常を標的とした抗がん剤治療は、従来の抗がん剤治療と比べてがんへの選択性が高く、効果の高い治療法(最適化がん治療法・精密医療・プレシジョンメディシン)として期待されています。

「合成致死性」の理論に基づいた新たな治療法(合成致死治療法)

一方で、がんで見つかる遺伝子異常は、活性化をもたらすものばかりではなく、逆に活性を失わせるものもあります。遺伝性の乳がんや卵巣がんで見られるBRCA1やBRCA2遺伝子の異常(変異や欠失)では、その遺伝子の機能が失われることにより、がん化に寄与していると考えられます。このような機能喪失型異常のある遺伝子に対しては、そもそも機能がなくなっているわけですので、その遺伝子自体を阻害する治療はできません。しかし、ヒトの細胞というのは、細胞の増殖のために様々な遺伝子同士のバックアップ機能が備わっています。そのようながんでバックアップする遺伝子の機能を阻害することができれば、がん細胞を死滅させることができます(BRG1とBRMの関係; Oike, Ogiwara et al., Cancer Res, 2013)(CBPとp300の関係; Ogiwara et al., Cancer Discov, 2016)。あるいは、がん細胞において遺伝子が変異等により機能を失った場合に、その遺伝子が機能しなくなることで、それだけでは細胞は死なないものの、その遺伝子が関連する機能が弱まることがあります。つまり、それはがん細胞の脆弱性になるのです。そして、この脆弱性を支える遺伝子(タンパク質)を阻害すると、がん細胞の弱点を突くことになり、がん細胞の死滅させることができます(ARID1AとGCLCの関係; Ogiwara et al., Cancer Cell, 2019)。

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このように、ある遺伝子Aの機能を失っているがんにおいて、遺伝子Aの機能に対して相補的な役割をもつ遺伝子Bがさらに抑制されることで、つまり遺伝子Aと遺伝子Bの機能の両方が失われることで、細胞が致死となる現象を「合成致死性」といいます。BRCA1, BRCA2遺伝子の機能喪失型の変異を持つ乳がんや卵巣がんにおいて、PARP1の阻害薬が合成致死性により治療効果を示している世界で唯一の臨床応用例です。がんの遺伝子異常に基づいた合成致死遺伝子を標的とした分子標的治療は、正常細胞への影響が少なく、がん細胞を特異的に抑制することが期待できます。このように「合成致死性」を利用したがん治療法(合成致死治療法)は新しいアプローチのがん治療方法として大きく期待されています。

 クロマチン制御遺伝子欠損がんを対象とした合成致死治療法の開発 

がん遺伝子の活性化変異が陽性のがんを持つ患者さんは従来の分子標的治療法が適用されますが、実際にはがん患者さん中でも一部の方々にしか該当しません。より多くのがん患者さんに効果的な抗がん剤治療を受けて頂くためには、がん遺伝子以外、つまりがん抑制遺伝子などの機能喪失性の遺伝子異常のあるがん患者さんを対象とした合成致死治療法を開発する必要があります。近年の高速シークエンサーによるゲノム網羅的な解析により、様々ながんにおいて多くのクロマチン制御遺伝子が高頻度で変異していることが分かってきました。すなわち、これらのクロマチン制御遺伝子はがん抑制遺伝子であると考えられます。

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クロマチン構造の制御に関与するクロマチン制御因子は、大別してクロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾因子から成る。クロマチンリモデリング複合体は、クロマチンに巻き付いているヌクレオソームを移動させたり、取り除いたりすることによってクロマチンの凝集状態を制御し、クロマチン構造の恒常性を維持している。また、ヒストン修飾因子は、ヌクレオソームを構成するヒストンをメチル化、アセチル化、ユビキチン化などを行うことでヒストンとDNAとの相互作用を調整し、クロマチンリモデリング複合体や転写因子などのクロマチン結合タンパク質の染色体結合を制御する。クロマチン制御因子はクロマチン構造を変換することによって、転写を介した発生、分化に関与するだけでなく、DNA修復、DNA複製、染色体分配を介した染色体の安定性にも関与する。

私たちは、これらのクロマチン制御遺伝子が機能喪失しているがんにおいて、合成致死となる標的因子を探索しています。そして、合成致死因子を標的とした阻害薬の創薬開発を目指しています。

私たちの最終的な目標は、クロマチン制御遺伝子が変異しているがんをもつ患者さんに対して、”合成致死治療法”に基づく最適化がん治療法の臨床応用を目指すことです。

当分野の研究に興味をお持ちの方へ

がん治療学研究分野では、遺伝子変異に基づいた個別化がん治療法の開発に興味がある基礎研究者だけでなく、基礎研究に興味のあり個別化がん治療法を臨床で実現化させたい意思のある臨床医師など、当分野の研究プロジェクトに取り組んでいただける方を募集しています。また、特任研究員(ポスドク)・研究補助員・任意研修生の応募をご希望の方は、荻原(hogiwara●ncc.go.jp(●を@に置き換えてください))までお問い合わせください。連携大学院で医学博士などの学位を取得することも可能です。研究室の見学や相談も随時受け付けています。

創薬シーズをお求めの製薬企業の方へ

がん治療学研究分野では、がんでの遺伝子変異に基づいた合成致死標的の探索プロジェクトを多く走らせています。それらの中から同定した有望な創薬シーズを、創薬開発のために製薬企業へ導出することを積極的に行っています。がん創薬シーズにご興味のある製薬企業の方は、荻原(hogiwara●ncc.go.jp(●を@に置き換えてください))までお問い合わせください。
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