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遺伝子融合、RNA修飾遺伝子変異など新規治療標的分子の同定
このプロジェクトでは、がん遺伝子の融合、RNA修飾遺伝子の変異など、新しい治療標的の同定を同定して、医療実装への橋渡しを行っています。
1-1 RET融合遺伝子、NRG1融合遺伝子
肺がんはがん死因第一位を占めるがんです。肺腺がんは喫煙しない人にも発生し、増加傾向にあるため、効果の高い治療法の開発が求められています。我々は、肺がん手術組織（当センターバイオバンク試料）の全RNA遺伝子配列の解読を行い、肺腺がんの2%に存在する新しいドライバー遺伝子変化である、RET遺伝子融合を発見しました。全国肺がんゲノムスクリーニング機構LC-SCRUM-Asiaにより、RET融合遺伝子を持つ肺腺がんが探索され、RET阻害薬の治療効果が示され、RET阻害薬Serpercatinibの薬事承認に至りました。この薬剤は、現在、RET融合陽性の全固形がんに保険適用が広げられています。
2012年2月13日 当センタープレスリリース（PDF:172KB）
LC-SCRUM-Asia（外部リンク）
Kohno T et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine, 2012 [PubMed]（外部リンク）
プレスリリース：RET融合遺伝子陽性の肺がんに対する分子標的治療薬「バンデタニブ」の有効性を確認
これは、基礎と臨床の研究者が協働した結果であり、がんゲノム医療の推進力の一つとなっています。
（プレスリリース：JCA-CHAAO賞を受賞「希少頻度のドライバー遺伝子異常を有する肺癌に対する個別化医療の確立を目指した治療開発体制の構築」）
また、悪性度の高い肺腺がんである浸潤性粘液腺がん （invasive mucinous adenocarcinoma:IMA）では、NRG1（neuregulin, heregulin）遺伝子の融合が生じていることを見出しました。NRG1融合も、RET融合同様、肺がんだけでなく多くのがん種にわたり存在します。NRG1融合は、保険診療として全国で行われているNCCオンコパネル検査により検出が可能であり、有効な阻害薬の医療実装が待たれます。
Nakaoku T et al, Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2014.[PubMed]（外部リンク）
1-2 早期肺発がんのメカニズム
肺がんの中で一番多いタイプである肺腺がんは、上皮内がんから多段階的に悪性の浸潤がんに進行していきます。その分子機構を解明することで、新しい治療法や早期発見・予防法の開発が可能になると考えます。私たちは、早期の肺がん (野口分類のタイプA / B / C) と進行肺がんを対象に、長鎖DNAシークエンスや空間オミクスなどの最新の解析技術を用いたゲノム解析を行い、腫瘍の悪性化に伴う分子の変化を明らかにしました。
その結果、ドライバーがん遺伝子の変化が最も初期の上皮内がんの段階において既に発生し、TP53遺伝子の変異、ゲノムDNA全体のメチル化の低下やコピー数変化がそれに続いて積み重なることで、上皮内がんから悪性度を増した浸潤がんに進展していくというメカニズムが明らかになりました。また、やや進展した上皮内がんの段階で、腫瘍細胞は初めて免疫細胞からの本格的な攻撃にさらされることがわかり、腫瘍細胞はそれに対する防御メカニズムを発揮し、その結果として肺組織内には様々な形態の変化が生じることが示されました。このような詳細な早期肺がんの解析は世界で初めて行われたものです。発がん早期に生じる遺伝子、タンパク質、組織形態の変化は、将来的ながんの早期発見や有効な治療、効果的な予防につながる基盤情報となります。
Haga Y, ...*, Noguchi M, Kohno T*, Suzuki A*. Whole-genome sequencing reveals the molecular implications of the stepwise progression of lung adenocarcinoma. Nat Commun, 2023.
1-3 RNA修飾・RNAスプライシングを標的としたがん治療
タンパク質のもとになるメッセンジャーRNAは、RNAの先端に「キャップ構造」をつけられ、タンパク質合成に必要な情報だけをつなぎ合わせる「RNAスプライシング」という編集過程を経て完成します。CMTR2遺伝子は、このキャップ構造を安定化させるためのメチル化修飾を行う遺伝子です。国立がん研究センター中央病院で手術により摘出された1,000例を超える肺がんのDNAとRNAの配列情報を調べました。その結果、全体の3.8%でCMTR2遺伝子に失活変異があり、CMTR2変異のある肺がんはRNAスプライシングの編集ミスが起きやすくなることを発見しました。
CMTR2に変異があるがん細胞は、RNAスプライシング阻害剤や、免疫チェックポイント阻害薬に高い感受性を示すことがマウスを用いた実験により明らかになりました。今回の成果は、「RNA修飾やRNAスプライシング機構の異常」肺がんの新しい治療標的になり得ることを示しています。
注）A: マウスLLC肺がん細胞株、B: 肺がん患者由来培養細胞、C: 当センター中央病院の患者さん、のいずれにおいても、治療感受性が認められる。
2025年11月14日プレスリリース
Nukaga S, ..., Nakaoku T,* Nat Commun, 2025.
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