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研究プロジェクト

ゲノム不安定性の誘導機構の解析

ゲノム不安定性は、染色体不安定性(CIN)とマイクロサテライト不安定性(MSI)に大別され、どちらも複製ストレスを引き金として誘導される (Yoshioka et al., Cancers 2019)。CINは殆どのがん細胞で認められ、複製ストレスに伴って生じた損傷(DSB)が“相同組換え修復(HR)によって効率よく修復できない背景”で誘導される。MSIはミスマッチ修復(MMR)欠損の背景で誘導され、同様にして生じたDSBが“マイクロホモロジー介在末端修復(MMEJ)による間違えがちな修復”によって誘導される (Matsuno et al., Nature Com 2019)。

ゲノム不安定性のリスク変動機構解析

ゲノム不安定性はDSBの修復異常(修復間違え)に伴って誘導される。実際、様々な修復欠損の背景で、ゲノム不安定性に伴うがんの易罹患性が示されている。しかしながら、殆どのがんはゲノム不安定性に伴う発症にも関わらず、DNA修復因子に遺伝的な異常は見当たらない。そこで我々は、『正常細胞のゲノム不安定性リスクがどの様に変動してしまうのか?』という点を明確にすることを目指し、研究を進めている。現段階までの解析からは、ゲノム不安定性リスクの上昇には、少なくとも“細胞老化”が関わっていると考えられる。

放射線に伴うゲノム不安定性リスクの促進機構解析

様々な外的ストレスがゲノム不安定性(および、これに伴う変異)の促進要因になっていると考えられる。放射線損傷はそのうちの一つである。我々の解析から、『放射線で直接に生じたDSBは効率よく修復されるが (Atsumi et al., Cell Reports 2015)、次のS期に、修復され難いDSBが現れる』ことを認めている (Minakawa et al., Genes Cells 2016)。放射線損傷を促進要因としたゲノム不安定性は、放射線発がん、および、がん細胞の放射線治療抵抗性に影響していると考えられる。現在、その両方への影響を解析している。

ゲノム安定性を作用点としたがん予防法の研究

殆どのがんはゲノム不安定性に伴って発症に至っている。そこで、これらのがんが対象とし、ゲノム安定性の保持・制御を作用点とした予防法の創出を目指している。ゲノム不安定性リスクの上昇機構には不明な点も多いが、これまでの解析からは、少なくとも『細胞老化に伴って高リスク状態が誘導されている』ことがわかっている (Yoshioka et al., Cancers 2019)。現段階までの我々の解析で、『ポリフェノールの処理(摂取)で“ゲノム安定性保持”を促進する効果が現れ、これに伴ってがんの予防効果が現れる』ことが示されている (Matsuno et al., Scientific Rep 2020)。

ゲノム安定性保持の促進機構の解析、効果の検証

ゲノム安定性を保持する効果は、様々なポリフェノールで認められるが、現段階で、その作用機序は明確でない。現在、その作用機序の解明を目指し、解析を進めている。また、ポリフェノール等の成分・物質の効果・影響は、動物と細胞モデルを用いて検証している。

ゲノム安定性の保持効果の促進物質のスクリーニング

ゲノム不安定性の高リスク状態では、DNA損傷の蓄積など、様々な特徴が明確になってきた。そこで、これらのゲノム状態変化を指標とし、ゲノム安定性保持に貢献する成分・物質のスクリーニングを実施し、その効果は細胞と動物モデルを用いて検証している。最終的に、がん予防の“機能性物質(成分)ゲノム・スタビライザー(Genome stabilizer)”の創出を目指している。

ゲノム不安定性リスクを指標とした超早期診断法開発

ほとんどのがんは、ゲノム不安定性を引き金として誘導されていると考えられる。このため、ゲノム不安定性の高リスク状態はがんのリスクが高い状態と相関すると考えられる。そこで、がんの超早期診断(リスク診断)法の開発を目指し、指標となるゲノム不安定性の高リスク状態(および、これに伴って現れる影響)を明確にすることを目指している。