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クローディン18.2陽性HER2陰性進行胃がんに対するゾルベツキシマブ＋化学療法＋ニボルマブ併用療法が有効な可能性

更新日 : 2026年3月19日

国立研究開発法人国立がん研究センター

発表のポイント

本研究は、クローディン18.2 (以下CLDN18.2) 陽性かつHER2陰性の切除不能または転移性胃・食道接合部・食道腺がん（以下胃がん）に対し、CLDN18.2標的IgG1抗体であるゾルベツキシマブと抗PD-1抗体ニボルマブと化学療法併用の有効性・安全性を検討する第II相試験です。
無増悪生存期間の中央値は14.8か月であり、特にCLDN18.2高発現症例では18.0か月、さらにCLDN18.2高発現かつPD-L1 CPS ≥1症例では23.6か月と有望な結果が確認されました。
奏効割合は、全体で62.1%、CLDN18.2高発現では68.1%, CLDN18.2高発現かつCPS ≥1症例では74.2%でした。
安全性については、ゾルベツキシマブに伴う悪心・嘔吐、ニボルマブに関連する免疫関連有害事象、化学療法による骨髄抑制などを認めましたが、概ねこれまでの各薬剤に関する報告から想定される範囲内でした。
これらの結果は、CLDN18.2とPD-L1という二重バイオマーカーに基づく併用療法の臨床的意義を示唆するものであり、進行中の第III相試験であるLUCERNA試験 (NCT06901531) を支持すると考えられます。
本研究は、国際共同第II相試験においてCLDN18.2陽性胃がんに対する新たな一次治療選択肢を検討した意義が評価され2026年3月16日に科学雑誌「Nature Medicine」に掲載されました。

概要

国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：間野博行、東京都中央区）東病院（病院長：土井　俊彦、千葉県柏市）設楽紘平消化管内科長らの研究グループは、CLDN18.2発現を認める（IHC3+もしくはIHC2+の腫瘍細胞が50%以上）^注¹切除不能または転移性胃・食道接合部・食道腺がん（以下胃がん）に対する一次治療として、抗CLDN18.2標的抗体であるゾルベツキシマブ^注²と抗PD-1抗体ニボルマブ^注³、化学療法の併用の有効性と安全性を検証するための国際共同第II相・多コホート試験「ILUSTRO試験」を実施しました。本試験のコホート4では、CLDN18.2発現を認めるHER2陰性の切除不能または転移性胃がんに対する治療として、ゾルベツキシマブ、ニボルマブと化学療法として5-FU, oxaliplatinの併用(FOLFOX療法)が2週間毎に投与されました。その結果、無増悪生存期間の中央値は14.8か月であり、特にCLDN18.2高発現症例(IHC3+もしくはIHC2+の腫瘍細胞が75%以上) では18.0か月、さらにCLDN18.2高発現かつPD-L1 CPS ≥1^注⁴症例では23.6か月と有望な結果が確認されました。安全性については、それぞれの薬剤に関連する副作用が認められたものの、新たな安全性上の懸念は確認されませんでした。

本研究は、CLDN18.2陽性胃がんに対する新たな一次治療選択肢を検討した意義が評価され2026年3月16日に科学雑誌「Nature Medicine」に掲載されました。

背景

切除不能または転移性胃がんは世界的に依然として予後不良な疾患ですが、近年はPD-L1、HER2、CLDN18.2などのバイオマーカーに基づく治療の選択により転帰が徐々に改善してきました。CLDN18.2は胃粘膜由来のタイトジャンクション蛋白で、腫瘍化に伴う構造変化により細胞表面へ露出し、治療抗体の標的となり得ます。胃がんのおよそ40%程度がCLDN18.2陽性と報告されています。

ゾルベツキシマブはCLDN18.2を標的とし、抗体依存性細胞傷害（ADCC）および補体依存性細胞傷害（CDC）を介して腫瘍細胞死を誘導します。先行する国際共同第III相試験であるSPOTLIGHT試験およびGLOW試験^注⁵では、CLDN18.2陽性胃がんに対する一次治療としてゾルベツキシマブ＋化学療法が化学療法単独に対して無増悪生存期間と生存期間を有意に改善しました (https://www.ncc.go.jp/jp/information/researchtopics/2024/0918/index.html)。一方で、胃がんにおいては化学療法と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の有効性も示されてきました。非臨床における検討では、ゾルベツキシマブ＋化学療法＋PD-1阻害の3剤併用療法は、いずれの2剤併用よりも強い抗腫瘍効果を示していました。また、ゾルベツキシマブ投与前後の臨床検体解析においてCD8陽性T細胞やマクロファージの増加といった腫瘍免疫微小環境の変化が示唆され、ゾルベツキシマブ＋化学療法＋PD-1阻害による併用療法を検討する意義が示唆されました。これらの結果を背景として、ゾルベツキシマブ・ニボルマブ・化学療法の併用療法を検討したのが本ILUSTRO試験（コホート4）です。

研究成果（方法・結果）

ILUSTRO試験のコホート4は、2つのコホート、すなわち4A（安全性導入期）および4B（拡大期）から構成され、標準投与量であるゾルベツキシマブ800mg/m²の導入投与と400mg/m²の維持投与を受けた患者は77例（コホート4A：6例、コホート4B：71例）でした。CLDN18.2の免疫染色の結果を有する76例中、65例（85.5%）がCLDN18.2高発現（腫瘍細胞の75%以上に中等度～強陽性膜染色）、11例（14.5%）が中等度発現（50%以上75%未満）でした。また、PD-L1評価可能な75例中、CPS <1が34.7%、CPS ≥1が65.3%でした。データ解析時点で、22例（28.6%）がゾルベツキシマブ継続中でした。

有効性解析の主要コホートであるコホート4Bの71例における無増悪生存期間の中央値は14.8か月（95%信頼区間：8.3–推定不能）でした（図1A）。6か月および12か月時点の、無増悪生存期間割合は、それぞれ72.6%および59.1%でした。CLDN18.2発現別の解析では、高発現群（n=59）の、無増悪生存期間中央値は18.0か月（95%信頼区間：11.1–推定不能）であり、95%信頼区間の下限は事前規定閾値として設定された8.5か月を上回っていたため、本治療の有効性が統計的観点から示唆されました（図1B）。また、CLDN18.2高発現かつPD-L1 CPS ≥1（n=36）では、PFS中央値は23.6か月でありCPS <1（n=21）では12.1か月でした（図1C）。

図1A. コホート4Bにおける無増悪生存期間

図1B. CLDN18.2発現別の無増悪生存期間

図1C. CLDN18.2高発現例におけるCPS別の無増悪生存期間

全生存期間は解析時点では未成熟であり、コホート4Bの71例中25例（35.2%）のみが死亡していました。追跡期間中央値15.4か月時点で、全生存期間の中央値は全体集団で18.0か月であり、CLDN18.2高発現群では未到達（95%信頼区間13.7–推定不能）でした。

測定可能病変を有する症例における腫瘍縮小割合については図2に示されており、コホート4B患者（n=58）における客観的奏効割合は62.1%でした。CLDN18.2高発現例（n=47）の奏効割合は68.1%、中等度発現例（n=10）では40.0%でした。さらに、CLDN18.2高発現かつPD-L1 CPS ≥1（n=31）ではORR 74.2%、CPS <1（n=15）では60.0%と、いずれも陽性の集団で高い奏効割合が示されました。

図2. 測定可能病変を有する症例における奏効割合・腫瘍縮小効果

治療効果は概ね持続的であり、測定可能病変を有するコホート4B患者の奏効持続期間中央値は19.1か月（95%信頼区間10.8–推定不能）でした。

最も頻度の高い有害事象は、悪心（80.5%）、食欲低下（72.7%）、好中球減少（45.5%）、末梢感覚神経障害（45.5%）、嘔吐（37.7%）でした。高グレード^注⁶の消化器毒性は比較的少なく、グレード3以上の嘔吐は3.9%、グレード3以上の悪心は報告されませんでした。免疫関連事象は9.1%に認められました。有害事象によるゾルベツキシマブの中止は5.2%、ニボルマブ中止は7.8%に認められました。これらの頻度はこれまでの化学療法とゾルベツキシマブの併用や化学療法とニボルマブの併用における既知の安全性プロファイルと概ね一致していました。

展望

本研究は、CLDN18.2陽性かつHER2陰性の胃・食道接合部腺がんの一次治療において、化学療法とゾルベツキシマブ・ニボルマブの併用が良好な無増悪生存期間を示し、特にCLDN18.2高発現(75%以上)かつPD-L1陽性 (CPS ≥1)においてその有効性が高い可能性が示唆されました。現在国際共同第III相であるLUCERNA試験(NCT06901531)において、CLDN18.2高発現かつPD-L1陽性胃がんに対する化学療法・ゾルベツキシマブ・PD-1抗体(ペムブロリズマブ)と、化学療法・PD-1抗体の併用療法が比較されています (https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.TPS473（外部サイトにリンクします）)。ILUSTRO試験の結果は、その科学的・臨床的根拠を提供するものであり、LUCERNA試験の結果によって、バイオマーカー^注⁷に基づく胃がんの新たな標準治療となり得ることが期待されます。

論文情報

雑誌名

Nature Medicine

タイトル

First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial

著者

Kohei Shitara, Hirokazu Shoji, Nicola Fazio, Sara Lonardi, Keun-Wook Lee, Li-Yuan Bai, Kensei Yamaguchi, Jean-Philippe Metges, Gianluca Masi, Denis Smith, Tae-Yong Kim, Maria Matsangou, Archita Shrivastava, Miaomai Zhou, Jason Hill, Abraham Guerrero, Xuewei Wang, Aziz Zaanan & Samuel J. Klempner

DOI

s41591-026-04306-9

掲載日

2026年3月16日

URL

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04306-9（外部サイトにリンクします）

研究費

研究費名（支援先）

Astellas Pharma Inc.

研究課題名

クローディン（CLDN）18.2陽性の転移性又は局所進行性切除不能の胃腺癌又は食道胃接合部（GEJ）腺癌、及び局所胃腺癌又はGEJ腺癌患者を対象とした、ゾルベツキシマブ（IMAB362）の単剤療法、及び化学療法及び／又は免疫療法との併用療法を評価する第2相試験

研究代表者名